海院科研动态（58）| 海洋天然产物4,4偶联氧杂蒽酮类二聚体Phomoxanthone A的生物合成途径及其二聚化功能研究取得最新进展

        二聚化的天然产物广泛存在于真菌、细菌和植物中，通常具有比单体化合物更强的生物活性。其中，由丝状真菌所所产生的4,4偶联氧杂蒽酮类二聚体（Phomoxanthone A，PXA）具有更为显著的细胞毒活性和抗菌活性。目前，已有文献显示氧杂蒽酮类二聚体，如neosartorin、cladofulvin、secalonic acid D和cryptosporioptides等在进行2,4 或2,2偶联时，均需要邻位羟基进行导向，而在4位连接处没有邻位羟基的PXA的生物合成途径及其二聚化机制则未见报道。

图1 PXA的生物合成基因簇及其生物合成途径

        我院刘岚教授研究团队利用培养基优化、生物信息学分析、RT−qPCR分析和Crispr\Cas9基因敲除等方法，在一株海洋真菌Diaporthe sp. SYSU-MS4722中确定了PXA的生物合成基因簇（图1），并利用米曲霉Aspergillus oryzae NSAR1作为异源表达宿主对PXA的生物合成进行了解析。在该异源表达宿主中逐步表达14个基因，发现非还原性聚酮合酶（PhoE）和后修饰酶PhoCDFGHK主要负责聚酮骨架的构建和催化大黄酚（chrysophanol）的生成。转染基因phoBJKLMNP后发现，在Aspergillus oryzae中可以获得单体氧杂蒽酮penexanthone B，表明后修饰酶PhoBJKLMNP是催化大黄酚产生penexanthone B的重要合成途径（图1）。

        随后，将二聚化酶（PhoO）导入产生单体penexanthone B的菌株中，最终获得二聚体PXA（图1）。进一步的喂养实验和体外微粒体实验结果表明，PhoO可通过催化penexanthone B区域选择性（para-para）的二聚化过程从而生成PXA。

        与已报道的催化2,2-或2,4偶联的氧杂蒽酮二聚化酶不同，本研究所报道的PhoO是无需邻位羟基导向的、具有4,4偶联选择性的二聚化酶。该结果对研究结构多样性的蒽酮类二聚体合成具有重要的指导意义。

        上述成果发表于中科院大类一区Top期刊《Organic Letters》(Yuan SiWen#, Chen SenHua#, Guo Heng, Chen LiTong, Shen HongJie, Liu Lan*, Gao ZhiZeng*, (2022) Elucidation of the Complete Biosynthetic Pathway of Phomoxanthone A and Identification of a Para-Para Selective Phenol Coupling Dimerase)。我院博士研究生元思文和副研究员陈森华为论文共同第一作者，高志增副教授和刘岚教授为共同通讯作者。

        该研究得到广东省重点领域研发计划（2020B1111030005），国家自然科学基金（U20A2001）以及南方海洋科学与工程广东省实验室（珠海）自主科研项目（SML2021SP319）等基金的联合资助。

        原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.2c01050