海院科研动态（169）| Cell Death Discovery：研究揭示锌离子通过调控铁死亡通路抑制虹彩病毒感染的新机制
研究背景
锌是动物机体必需的微量元素，广泛参与免疫调节、炎症控制和抗病毒防御。已有研究表明，锌具有一定的抗病毒活性，但其作用机制仍未完全明确。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，通常被认为可被多种病毒利用以促进复制和传播。然而，锌离子本身又是铁死亡的重要诱导因子，这就提出了一个关键科学问题：锌为何在诱导铁死亡的同时仍能发挥抗病毒作用 ？
近日，我院海洋生物养殖与环境研究团队在 《 Cell Death Discovery 》期刊上发表了题为“Zinc ions attenuates iridovirus infection through regulation of ferroptosis pathways”（10.1038/s41420-026-03114-x）的研究论文。该研究以鳜鱼—传染性脾肾坏死病毒（ISKNV）感染体系为模型，揭示了锌离子可通过诱导铁死亡限制虹彩病毒复制，提出了“锌离子内流—xCT/GPX4轴—铁死亡—抗病毒防御”的新机制。
研究结果
研究团队首先发现，硫酸锌、氯化锌和乙酸锌三种锌盐均可显著抑制ISKNV复制，降低病毒基因表达、病毒蛋白水平和感染性子代病毒滴度，说明抗病毒活性主要源于其共有的锌离子（图1）。进一步实验表明，锌离子螯合剂TPEN能够逆转锌的抗病毒作用，证明细胞内锌离子内流是发挥抗病毒效应的关键。值得注意的是，经典锌感应转录因子MTF1虽可被锌激活，但其过表达或敲低均不影响ISKNV复制，提示锌抑制病毒感染并不依赖传统MTF1通路。
图1. 锌离子显著抑制虹彩病毒ISKNV复制
为解析锌离子的下游作用机制，研究团队结合转录组测序、生化检测和透射电镜分析等手段，发现锌处理可显著激活铁死亡相关通路。锌离子可降低铁死亡核心抑制因子GPX4的表达和酶活性，促进脂质过氧化物、丙二醛等铁死亡标志物积累，并诱导线粒体皱缩、膜密度增加、嵴结构减少等典型铁死亡超微结构特征，表明锌离子能够在鱼类细胞中诱导铁死亡（图2）。
图2. 锌离子通过抑制GPX4活性并促进脂质过氧化诱导铁死亡
研究团队进一步通过单细胞转录组测序分析ISKNV感染后鳜鱼脾脏细胞变化，发现病毒感染显著重塑宿主脾脏细胞组成，其中“应激红细胞”群体明显扩增，并表现出铁死亡通路活化。体内生化检测也显示，ISKNV感染过程中宿主血液中脂质过氧化物、Fe²⁺和氧化型谷胱甘肽等指标升高，说明病毒感染本身可诱导宿主体内铁死亡反应。
功能验证结果表明，在ISKNV感染中，铁死亡并非促进病毒复制，而是发挥限制病毒扩增的防御作用。经典铁死亡诱导剂Erastin和FIN56均能抑制ISKNV复制；相反，过表达铁死亡抑制关键因子xCT或GPX4则促进病毒复制，并部分削弱锌离子的抗病毒效果。体内攻毒实验进一步证实，锌处理可显著降低 ISKNV感染鳜鱼的死亡率，延缓疾病进程，减少肾脏病毒载量，并减轻脾脏病理损伤；而联合铁死亡抑制剂维生素C则会抵消锌的保护作用（图3）。
图3. 锌离子通过诱导铁死亡降低ISKNV感染鱼体病毒载量并延缓疾病进程
研究意义
该研究揭示了锌离子通过调控铁死亡通路抑制虹彩病毒感染的新机制，突破了“铁死亡通常促进病毒复制”的传统认识，表明铁死亡在不同病毒感染情境中具有双重作用（图4）。研究不仅拓展了微量元素锌参与抗病毒免疫的机制认识，也为水产养殖中利用锌营养调控开展绿色、低成本病毒病防控提供了理论依据。同时，该研究提示，在病毒感染风险较高时，维生素C等抗氧化剂的使用需结合病原类型和宿主免疫状态进行科学评估。
图4. 锌离子通过调控铁死亡通路抑制虹彩病毒感染的机制示意图
文章相关信息
研究成果已在线发表于期刊《Cell Death Discovery》（JCR Q1区，IF=10.4），海洋科学学院2022级博士生游艳琳、2024级博士生梁敏聪和2026届硕士毕业生曹雪倩为论文的共同第一作者，中山大学郭长军教授和何建国教授为论文的共同通讯作者。
该研究得到了国家自然科学基金（32473201）、现代农业产业技术体系（CARS-46）和国家重点研发计划（2022YFE0203900）的资助。
Yanlin You, Mincong Liang, Xueqian Cao, Weiqiang Pan, Jian He, Kun Wu, Shaoping Weng, Jianguo He & Changjun Guo. Zinc ions attenuates iridovirus infection through regulation of ferroptosis pathways. Cell Death Discov. 12, 260 (2026).
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41420-026-03114-x
